昨天收了一个新病人，是自身免疫性肝炎，肝硬化失代偿期。发现现在我们很多年轻医生对这种病不是很了解。所以发些有关这方面的知识和大家一起学习一下。

自身免疫性肝病的基本概念和诊断思路
自身免疫性肝病指一组以肝脏病理损害和肝脏功能试验异常为主要表现的自身免疫性疾病，通常包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。由于在国内较为少见，所以一般教科书对它们的描述较为简略，多数临床医生对此类疾病的警惕性也不高。随着国内肝病学术界对自身免疫性肝病认识的不断深入和各种自身抗体检测技术的日益普及，近年来在临床上发现的此类病例迅速增多，国内文献中的相报道也不断增加。进一步提高自身免疫性肝病的认识，形成清晰的诊断思路，必将有助于提高诊断和治疗水平。
在我国，病毒性肝炎无疑是最常见的肝病，但并不是惟一的病因。随着人民生活水平和卫生条件的不断改善，其它非传染性肝病的重要性已日益凸现出来。因此，在临床上遇到任何肝病患者，如果血清肝炎病毒（甲～戊型）现症感染的标志物阴性，就应该考虑到化学损伤性（如药物、酒精及其它有害物质）、脂肪代谢异常（如非经酒精性脂肪性肝疾病）、血管异常（如门静脉、肝静脉或下腔静脉异常）、遗传代谢性（肝豆状核变性、血色病或α1抗胰蛋白酶缺乏症）及自身免疫性肝病。通过详细询问病史、仔细体格检查及初步实验室和影像学检查来判断可能属于那一类，再根据各自的特点进行特殊实验室检查以明确诊断。另外，对于新发现所谓肝炎病毒的检查结果的解释应当谨慎，因为其致病性尚未得到学术界的公认。
在初步确定为自身免疫性肝病后，应根据其各自的特点进一步区分为哪一种具体疾病。AIH主要表现为肝细胞炎症坏死（转氨酶升高为主），对肾上腺皮质激素疗效很好；而PBC和PSC主要表现为肝内胆汁淤积[以碱性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酰转肽酶升高为主，临床上主要应用熊去氧胆酸治疗。
AIH多发于女性，男女之比为1:4，有10～30岁及40岁以上两个发病年龄高峰。大多数患者表现为慢性肝炎，约40%患者以急性肝炎起病，偶有以暴发性肝功能衰竭为发病者。其诊断要点为：（1）首先排除遗传代谢性疾病、酒精性或中毒性肝病；（2）血清转氨酶（AST、ALT）明显升高、球蛋白、γ球蛋白或IgG≥1.5倍正常值上限；（3）自身抗体阳性，如抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA），或抗肝肾微粒体抗体1≥1:80 (成人)或≥1:40（儿童），但抗线粒体抗体（AMA）阴性。也有部分患者抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗-可溶性肝脏抗原/肝－胰、抗-肝胞质抗原-1或抗-乏唾液酸糖蛋白受体阳性；（4）肝脏病理学改变：界面性肝炎，且无胆管损坏、肉芽肿或提示其它疾病的病变。对于诊断有困难者可参考国际自身免疫性肝研究小组制定的记分系统来评价。
PBC多累及中老年女性，男女比为1:9。美国肝病学会其诊断程序为：（1）对于血清ALP升高且无其它解释（B超检查胆道系统正常）者，应测定AMA；如果血清AMA阴性，则应做ANA、SMA及IgG检查，同时应做肝活体组织检查；（2）如果胆汁淤积有生物化学改变（ALP、γ-谷氨酰转肽酶升高）且无其它解释，同时AMA≥1:40, 则可诊断为PBC；（3）如果血清AMA≥1:40, 但血清ALP正常，则应每年复查。
对于同时具有PBC（ALP升高2倍以上，AMA阳性，肝脏有胆管损害）和AIH（ALT升高5倍以上，血清IgG升高2倍以上或ASM阳性，肝脏中度以上碎屑样坏死）主要特点各2个以上者，应诊断为PBC和AIH重叠综合征。
PSC多发于中青年男性，70%左右的患者合并炎性肠病（主要是溃疡性结肠炎）。其特征性病理改变为胆管纤维化性炎症，可累及肝内、肝外胆管或肝内外胆管同时受累，诊断主要依靠典型的ERCP改变。PSC的主要诊断依据：（1）临床症状和体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝脾肿大及炎性肠病的表现）；（2）血清生物化学改变（ALP升高）；（3）胆管造影上有硬化性胆管炎的典型改变（肝内外胆管狭窄与扩张相间且呈串珠状改变）；（4）除外其它引起硬化性胆管炎的病因。自身抗体检查，特别是ANCA阳性支持本病的诊断，但不具特异性。肝组织病理学检查有助于除外其它病因和进行分期，但是由于病变的局灶性分布及肝活体组织检查取材过小等因素，仅30%的患者发现典型的PSC改变，约5%～10%的患者肝活体组织检查正常。
肝炎病毒（特别是乙型肝炎和丙型肝炎病毒）感染有时也会诱发一些自身免疫现象，例如出现自身抗体和与自身免疫有关的肝外表现等；病毒核酸检测有助于鉴别。AIH需要给予激素等免疫抑制治疗，而病毒性肝炎常需给予干扰素等增强免疫应答的药物；如果对这类疾病给予相反的治疗有可能加重病情。因此，区别AIH和肝炎病毒所引起的自身免疫现象极为重要。

自身免疫性肝病的发病机制

自身免疫性肝病是机体自身免疫反应过度造成肝组织损伤，出现肝功能异常及相应症状体征的一组疾病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。自身免疫性肝病的发病机制尚未明确，目前认为主要与遗传易感性和分子模拟机制有关。
一、遗传易感性
自身免疫性肝病有家庭聚集倾向，PBC一级亲属患病率为4282/10万，约为普通人群的100倍，AIH和PSC也存在明显的家族成员集中发病现象。人类的组织相容性复合物（MHC）称为人类白细胞抗原（HLA），HLA作为自身免疫性肝病的遗传背景早已得到公认。
1型AIH与HLA密切相关。许多研究表明，AIH的遗传易感性存在地区及种族差异。北欧白人的易感基因是DRB1*0301和DRB1*0401，有85% 1型AIH患者DRB1*0301和（或）DRB1*0401阳性，两者共有DRβ多肽链67到72位的6个氨基酸（LLEQKP），以第71位的赖氨酸与AIH关系最为密切。日本、阿根廷、墨西哥、巴西和比利时人易感基因位于DRB1*0404和DRB1*0405。DRBl*1501是北欧白人AIH的抵抗基因，它在DRβ多肽的67和71位分别为异亮氨酸和丙氨酸，取代了DRBl*0301的亮氨酸和赖氨酸。还有研究显示DRBl*1501可能是儿童AIH的易感基因，DRβ多肽的86位缬氨酸的等位基因可能是1型AIH的易感基因。2型AIH的遗传易感性并不明显，有报道可能与HLA-DR3、HLA-B14和DRB*07有一定关联。
PBC与HLAⅡ类基因密切相关。在高加索人群中，HLA-DRBl*08、DQAl*0401、DQBl*0402是PBC的易感基因。美国、英国和瑞典PBC人群中HLA-DRBl*08报道最多，意大利人群的易感基因是DRBl*11。在亚洲人群中，HLA-DR2、HLA-DR3、HLA-DR4、HLA-DR8、DRBl*0505、DRBl*0803等基因位点与PBC有关。中国PBC患者中HLA-DRBl*07最常见，其次为DRBl*09。有研究发现HLAⅡ类基因还可能与PBC预后有关，HLA-DRBl*08、DQAl*0401、DQBl*0402在晚期PBC患者中阳性率较高。肿瘤坏死因子α（TNFα）位于HLA Ⅲ类基因区，其308位点基因多态性（A→G）和PBC的易感性有关。
HLA等位基因与PSC有一定关联。HLA-B8见于60%～80%的PSC患者，DRB1*0301和DRw52a可能是PSC的易感基因，并且DRw52a、DR2、DR4的存在可能是病情迅速恶化的标志。有研究报道TNFα基因308位点基因多态性（A→G）和PSC的易感性有显著相关性。
许多研究显示非MHC基因也参与自身免疫性肝病的发病。有研究发现PBC患者X单染色体率显著高于正常人，提示X染色体某些基因与女性PBC易感有关。最近研究显示IL-1B*1,1、IL-1RN*1,1与PBC易感相关，而IL-1B*1,2和*2,2、IL-1RN*1,2则可能是PBC的抵抗基因。T淋巴细胞激活负性调节蛋白B7CD28/CTLA-4外显子I区49位点的多态性（A→G）与PBC发病相关，CTLA-4这种多态性也见于AIH，CTLA-4基因多态性可能是多种自身免疫性疾病的启动因素，但不具特异性。
二、分子模拟机制
分子模拟是指病原体感染机体时，由于病原体的某些抗原表位与人体组织蛋白的抗原表位相同或相似，导致病原体刺激机体产生的激活淋巴细胞，或抗体与组织抗原发生交叉反应，导致组织、器官的损伤。病原体和化学物品可能通过分子模拟导致机体免疫耐受丧失，参与自身免疫性肝病的发病，而抗原特异性Ｔ细胞与自身抗原、病原体、化学物品发生交叉反应是分子模拟机制的核心。
1. 感染：病原微生物感染是否参与自身免疫性肝病的发病一直存在争议，而分子模拟学说的提出为其提供了支持。许多研究报道病毒感染后可诱导AIH发生，尤其是肝炎病毒（甲、乙、丙型）和麻疹病毒。其机制可能是通过分子模拟机制与肝脏组织发生自身免疫反应，导致肝脏损害。AIH的免疫病理损伤机制主要涉及两个方面：（1）T细胞介导的细胞毒性作用：CD4 T细胞被激活后分化为细胞毒性T淋巴细胞，并通过释放毒性细胞因子直接破坏肝细胞。（2）抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）：在T细胞的协同作用下，AIH浆细胞分泌大量针对肝细胞抗原的自身抗体，它们与肝细胞膜上的蛋白成分反应形成免疫复合物，自然杀伤细胞通过Fc受体识别免疫复合物后引起肝细胞破坏。抗线粒体抗体最主要的抗原成分是线粒体内膜丙酮酸脱氢酶复合物的E2亚单位（PDC-E2），特别是硫辛酸结合位点在物种进化过程中高度保守，从而为病原微生物通过分子模拟参与PBC发病提供了可能。有研究报道PBC患者的血清能与大肠杆菌的PDC-E2发生反应，由此推测PBC可能与大肠杆菌感染有关。有研究发现PBC患者的血清可识别分子量为6.5×104的分枝杆菌热休克蛋白，该蛋白与人类PDC-E2有同源性，提示分枝杆菌也可能通过分子模拟参与PBC发病。最近，免疫组织化学发现，许多PBC患者血清对逆转录病毒蛋白具反应性，这种情况也存在于PSC，提示病毒感染或人类内源性逆转录病毒的激活可能是诱发PBC的机制之一。PSC与炎性肠病密切相关，曾有学者认为肠道细菌可能从炎症肠道黏膜移位至胆管，引起胆管炎症，但是未得到支持。胆管树的细菌或病毒感染可能是PSC的病因，但目前仍缺乏证据。
2. 化学因素：除了病原微生物，某些化学物品也可能通过分子模拟机制诱发自身免疫性肝病，这些化学物品通过修饰自身蛋白或与自身蛋白结合，当足够量的自身蛋白分子结构改变时，就能诱导免疫应答发生。而这种免疫应答除了识别分子结构已变的自身蛋白，还识别分子结构未变的自身蛋白，从而导致交叉反应发生。许多化学物品在肝脏代谢，因此增加了自身免疫性肝病的发生率，这种交叉反应在PBC的发病机制中有重要意义。PDC-E2的内侧硫辛酰区有可能被外源化学物品修饰，引起分子结构改变，从而触发免疫应答。有学者用人工合成的PDC-E2的内侧硫辛酰区取代硫辛酸的部分结构，模拟外源化学物品来诱导硫辛酰半抗原的产生，并用PBC患者血清对这些结构的反应性予以定量，得到了肯定的结果，支持了化学物品通过分子模拟参与PBC的发病的学说。近年来报道替尼酸、双肼屈嗪、氟烷、米诺环素、呋喃妥因等药物可诱发自身免疫性肝病，关系最密切的是PBC。
虽然目前公认遗传易感性与环境因素相结合是自身免疫性肝病的启动因素，但至今未找到直接证据。HLA类基因与自身免疫性肝病的关系目前仍是研究的重点，非HLA类基因也逐渐引起人们的兴趣。对于分子模拟机制的阐释将是今后研究的热点。

自身免疫性肝病中的重叠综合征

自身免疫性肝病是一组具有一定自身免疫基础的炎症性肝病，包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC）等，其共同特点是在肝脏出现病理性炎症损伤的同时，血清中可发现与肝脏有关的循环自身抗体。
AIH主要以肝细胞受累为主，血清中多出现抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）和抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibody, SMA）、抗肝肾微粒体抗体（anti-liver kidney microsomal antibodies，抗-LKM-1）及抗可溶性肝抗原抗体（soluble liver antigen, 抗-SLA）。去唾液酸糖蛋白受体抗体、抗肝细胞质1型抗体也主要见于AIH[1]。糖皮质激素对AIH治疗有效。而PBC和PSC主要以胆管细胞受累为主，且常伴有胆汁淤积的临床表现，PBC患者血清中以抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibodies, AMA）最为常见，PSC患者体内可出现抗中性粒细胞抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）。两者对糖皮质激素治疗的反应均差，熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）对改善PBC患者的生物化学指标、延长患者生存期有一定的疗效，但不能控制和改善肝脏的病理变化。而PSC至今尚未找到有效的药物治疗方法，肝移植是目前治疗PBC和PSC的最有效方法，且一般预后均较AIH差。另外，慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）所伴随的自身免疫现象近年来已逐渐为人们所重视，临床上也有部分AIH患者抗丙型肝炎病毒（HCV）阳性，而CHC的治疗则以抗病毒为主。
由于治疗方法及预后有明显不同，临床上对上述疾病的鉴别显得尤为重要。肝组织学检查可以为诊断提供重要的线索，但通过针刺活体组织检查的肝组织学检查结果也并不完全可靠。研究发现，许多经内窥镜逆行胆道造影［endoscopic retrograde cholangio (pancreatico) graphy, ERCP］检查证实为PSC的患者，其肝组织学特征却呈典型的AIH或PBC改变[2，3]。因此，肝脏的组织病理学检查也仅能作为各种诊断手段中的一部分，病史、任何与病情相关的特点以及对试验性治疗的反应，均对诊断有重要意义。临床上确有相当一部分患者可同时具有上述几种疾病的临床特点，目前还难以界定此种情况的归属，多数观点认为其是一种独立的疾病而不属于上述疾病的任何一种，这就是重叠综合征。
重叠综合征所涉及的疾病不仅包括AIH、PBC、PSC和CHC这几种与自身免疫相关的肝病，近年来还提出了自身免疫性肝病的其它形式，包括自身免疫性胆管炎（autoimmune cholangitis, AIC），即AMA阴性的PBC，以及原因不明慢性肝炎等，这些特殊形式还被称为“outlier 综合征”，严格地讲不属于重叠综合征的范畴。
如果一个人同时发生两种疾病，如AIH患者感染了肝炎病毒而出现急性病毒性肝炎或PBC患者同时患有HCV导致的CHC时，就不能将其列为重叠综合征的范畴。有一些病例是经过长期随访，由一种疾病演变为另一种疾病，Colombato等[4]报道一位具有PBC所有临床特点的患者在随后的几年中却发展为完全不同的另一种状态，其临床表现更具有AIH的特征，如血清AMA消失，转氨酶升高，出现ANA，复查组织学可见其在PBC的特点的基础上又叠加了AIH的组织学特点。这种情况也应从重叠综合征中区分出来。
到目前为止，重叠综合征和“outlier 综合征”的确定标准还未能达成一致。
1. AIH/PBC重叠综合征：AIH和PBC均以女性多见（分别占90%和80%），临床很容易通过临床症状、生物化学指标和组织学特点加以区分。AIH的血清学改变以肝炎为主要特征，丙氨酸氨基转移酶（ALT）与碱性磷酸酶（ALP）的比值大于2，IgG是AIH患者体内的主要免疫球蛋白，而PBC主要以ALP和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高为主，ALT一般仅轻度升高，免疫球蛋白以IgM升高为主。另外，AIH和PBC的伴随症状也略有差异，如：瘙痒症状在PBC患者中较为常见，在AIH则少见，自身免疫性甲状腺疾病和关节炎在两者均常见，但雷诺氏征、干燥综合征、硬皮病或CREST综合征大都仅见于PBC患者。
尽管两种疾病各有特点，但在临床上有一些血清标志物检测提示为1型AIH的患者，可能同时伴有胆汁淤积的生物化学改变并且也可能在肝活体组织检查时发现有一些胆道损伤[5]。某些具有AIH所有生物化学和组织学特征的患者也可能有低浓度的PBC血清学标志物（AMA）[6]。 Kloppel等[7]报道了AIH/PBC重叠综合征，后来研究发现，此种情况约占AIH/PBC总病例数的8%～9%。
目前认为AIH/PBC重叠综合征的诊断必须分别符合此两种疾病以下主要临床特征中的2个或3个[8]，即PBC中：(1)ALP大于2倍正常值或GGT大于5倍正常值。(2)AMA阳性。(3)“红色小管损伤”的病理学改变。AIH中：(1)ALT大于5倍正常值。(2)IgG大于2倍正常值或SMA阳性。(3)中度或重度门静脉周围碎屑样坏死。随着临床经验的积累，人们发现AIH/PBC重叠综合征最常见的表现是M2抗体阳性、胆汁淤积以及肝脏炎症性改变，又因其基因易感性与AIH相近，即HLA-B8、DR3或DR4易感，因此有人提出AIH/PBC重叠综合征可能系胆汁淤积性肝病的患者由于其具有AIH的易感性从而在原来疾病的基础上又发生了肝脏的炎症性病变，建议将之命名为“肝炎型PBC”。
许多PBC患者存在ANA阳性，但并不具备AIH的其它特征，因此PBC患者ANA的出现不是AIH/PBC重叠综合征的标志。但PBC患者抗-SLA的出现则提示AIH/PBC重叠综合征的可能。
AIH/PBC重叠综合征的治疗目前还没有成熟的经验，UCDA治疗（13～15mg·kg-1·d-1）可能有效或“至少无害”，如果该治疗不能引起足够的生物化学指标缓解则可加用糖皮质激素（如强地松10～15mg·kg-1·d-1））。免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢素A。在AIH/PBC重叠征长期治疗中的作用尚不明确，对于糖皮质激素抵抗的患者可以考虑加用。
2. AIH/PSC重叠综合征：PSC虽然主要影响胆道系统，但肝脏生物化学和病理组织学的改变也很常见，特征性的AIH非器官特异性抗体，尤其是ANA和ANCA在AIH和PSC中均可见到。ERCP仍然是诊断原发性硬化性胆管炎的惟一方法， 但在儿童或有潜在的心血管和（或）呼吸系统疾病的患者，几乎很少应用。对这些病例采用经皮肝穿刺胆道造影和（或）磁共振胆管造影可能有助于明确诊断。肝活体组织检查对于PSC和AIH的鉴别诊断也尤为重要。事实上PSC患者肝间胆道典型的“洋葱样改变”也极少能在针刺活体组织检查时被发现，肝门束胆道数量的减少是最常见的改变，但证实胆道数目减少的存在需要观察足够多的肝门束，因此，只有仔细观察肝门束的胆管排列方式，才能提供胆道疾病的病因。对那些具有肝门束胆道减少表现却同时显示出是AIH的患者应注意PSC的可能，最好行ERCP确诊。
AIH和PSC重叠的情况早有报道，尤其是在年轻的自身免疫性肝病患者中有相当一部分病例存在。Van Buuren等[9]采用调整过的AIH评分，回顾性评价了113例PSC患者，发现约有8%的患者可以确立AIH/PSC重叠综合征的诊断。Gregorio等[10]对55例具有AIH临床、生物化学及组织学特点的儿童进行了16年的随访，发现其中有27例患者最终根据胆道造影检查被诊断为硬化性胆管炎。由于这些患者同时具有AIH的特征，因此建议使用“自身免疫硬化性胆管炎（autoimmune sclerosing cholangitis，ASC）”的概念来描述这种AIH/PSC重叠征,并认为其可能是属于AIH或PSC的某种特殊形式，而不是一种独立的疾病。但多数研究表明，虽然AIH和ASC患者可能具有同样的症状和体征，但ASC患者更容易并发炎症性肠病，且血清ANCA较AIH患者更为常见，血清转氨酶水平也通常高于AIH者。
有关AIH/PSC重叠征的治疗目前也报道不一。由于AIH的治疗主要以皮质类固醇为主，而UCDA则广泛地用于PSC的治疗，因此首要问题是区分患者究竟应属于哪种疾病或以哪种疾病为主。 PSC与炎症性肠病的关系可能有助于其同AIH的鉴别，大约70%的PSC患者都同时伴有或在疾病后期出现炎症性肠病，而AIH则很少与炎症性肠病同时出现，而且对于血清ALP正常的PSC患者目前还没有任何可推荐的治疗措施，所以多数患者并不涉及治疗方案的选择。但对于儿童患者则不然，AIH更常见于儿童，故而AIH和PSC在儿童最难以鉴别。Wilschanski等[11]发现，约一半的PSC儿童患者不伴有血清ALP的升高。因此，那些实际上是PSC的儿童患者有可能被不适当地应用皮质类固醇，此时ERCP检查就尤为必要。尤其是对那些皮质类固醇治疗没有取得理想疗效的AIH病例应当考虑PSC的可能，并及时行ERCP检查。
AIH和PSC的发病机制均与自身免疫有关，提示它们可能均对皮质类固醇治疗有良好的反应。但目前有关皮质类固醇对PSC的治疗作用尚未被大样本随机对照研究所证实，而且几乎很少有针对PSC治疗的对照研究。虽然皮质类固醇有可能提高PSC患者脓毒血症甚至代谢性骨病（骨质疏松）的危险性，但临床上类固醇也还是经常地被短期用于控制PSC相关的炎症性肠病，且未发现有上述的不良反应出现。
对于ASC患者，UDCA的有效性还未被证实，有报道认为其与免疫抑制剂联合用于ASC治疗可能取得良好疗效。
3. AIH/CHC重叠综合征：用重叠综合征这个概念来描述AIH与CHC共存的情况并不十分确切，临床上两者共存的情况极为少见。虽然患CHC时，的确可于血中检测到低滴度的自身抗体，如抗平滑肌抗体、抗核抗体、抗甲状腺抗体等，发生率可达65%；而在AIH和高丙种球蛋白血症患者，抗-HCV的检测结果也有相当高的阳性率，容易给诊断造成误导。但由于CHC和AIH的治疗原则完全不同，临床上必须加以区别，CHC的疾病过程与病毒感染状况有关，治疗上必须以抗病毒治疗有效，而AIH则以糖皮质激素治疗为主，因此对于那些具有AIH特征、抗-HCV阳性的患者必须行HCV RNA检测以明确诊断。
关于此类患者治疗方案的选择应根据每个患者的临床特点分为三种情况：一是AIH患者存在抗-HCV假阳性；二是CHC患者存在低滴度的自身抗体，但不具有AIH的其它特征；三是CHC患者具有AIH的特征，如青年女性，自身抗体滴度（ANA、SMA、LKM-1）≥1:320，有高丙种球蛋白血症或其它自身免疫性疾病的病史等。对于第一种情况应采用免疫抑制剂治疗；第二种情况采用抗病毒治疗；第三种情况应在密切监视临床及生物化学指标的前提下先采用免疫抑制剂治疗。
4. AIC的重叠综合征：AIC即AMA阴性的PBC，具体表现为具有PBC的典型临床特点，如女性多发，疲劳、瘙痒症状及胆汁淤积的血清酶学改变，病理可见“红色小管损伤”以至晚期的肝纤维化及硬化等，但血清AMA持续阴性，常伴ANA和（或）SMA阳性。该病最早由Brunner等[12]于1987年报道，其发现有3例具备典型PBC症状和体征的女性患者多次检测AMA阴性，而ANA阳性且对免疫抑制治疗有效。但迄今为止，有关PBC与AIC究竟是两种相互独立的疾病还是一种疾病的不同表现一直存在争议。
Miyakawa等[13]报道，采用最新的重组酶联免疫吸附法对30例AIC患者2-0-酸脱氢酶复合体家族的E2抗体进行检测发现，其中22例（73%）患者AMA-M2呈阳性，而正常对照组中未出现阳性，这就提示，大部分AIC患者实际上就是PBC，采用敏感的AMA-M2检测对于诊断大有帮助。
针对碳酸酐酶的自身抗体以及抗乳铁蛋白抗体曾被发现存在于AIC患者体内，并被作为区分AIC和PBC的重要标志，但目前它们的特异性已受到质疑。尤其是有研究发现抗乳铁蛋白抗体在AIH（约25%）、PBC（约25%）、PSC（约29%）和AIC（约35%）中均可出现，且比率相当，不具有特异性。采用噬菌体展示技术进行的PBC和AIC抗体表达研究发现患两种疾病的患者体内都具有PDC-E2自身免疫的靶点。
目前对于AIC的诊断尚缺乏统一的标准。但一般来说，AIC较PBC具有更高的天冬氨酸氨基转移酶水平，且IgM水平较低。AIC与PSC的区别在于女性多发、ALP水平较低、自身抗体出现频率高、HLA相关性类似AIH、一般无炎症性肠病。下面一个AIC的诊断标准可供参考[14]：(1)ANA和(或)SMA阳性和(或)高丙种球蛋白血症。(2)具有胆汁淤积和肝细胞损伤的生物化学和(或)组织学特点。(3)免疫荧光法检测AMA阴性。(4)除外慢性病毒感染、代谢性或中毒性肝病。
AIH/AIC重叠综合征的诊断则更难确立。Li等[15]报道了1例女性患者同时具有AIH和AIC的生物化学和组织学特点，包括肝炎和胆汁淤积的生物化学改变、界板性肝炎、门静脉肉芽肿和胆管增殖的病理损伤，同时该患者AMA阴性，对UDCA、强地松和硫唑嘌呤联合治疗有效。但实际上大约24%的AIH患者组织学都可发现有胆管损伤，此种情况一般被认为是不典型的AIH，因此当患者符合AIH诊断标准时，不能根据胆管损伤就诊断AIH-AIC重叠征，除非其病理学检查发现肉芽肿改变。
AIC可能是包含了不典型PBC、小管性PSC、原因不明的成人胆管减少等多种疾病形式，也可能是AIH、PSC、PBC等经典疾病的某个阶段或者是具有多种表现的一种独立的疾病。而有关AIC的治疗目前也没有太多经验，与PBC采用等剂量的UDCA（即13～15mg·kg-1·d-1）可能对部分病例有效

转自中华肝脏病杂志