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内分泌大麻系统阻滞剂Rimonabant 改善2型糖尿病患者的糖脂代谢


2型糖尿病的自然史是高血糖、内脏型肥胖、加速的动脉粥样硬化形成。心血管疾病(CVD)是其死亡的主要原因。针对多种危险因素的积极治疗,已经成为治疗标准。
the East-West 研究,经过7年随访发现,2型糖尿病患者具有CVD危险,2型糖尿病患者以前没有心肌梗塞病史,他们发生心肌梗塞的可能性等同于没有糖尿病而既往患有心肌梗塞者。因此,2型糖尿病是心脏危险的等危症。
代谢综合征是一组因代谢紊乱而易于形成CVD的危险因素。其诊断是根据the Adult Treatment Panel III (ATP III)的定义具有三个以上危险因素,危险因素包括向心性肥胖,甘油三酯水平升高,降低的高密度脂蛋白胆固醇,血压升高,空腹血糖等于或超过110 mg/dL。所有糖尿病患者明显有一个以上危险因素。因此,毫不奇怪,2型糖尿病患者中代谢综合征存在率高。
内分泌大麻系统调节并影响食物摄入、体重增加,并通过不同位点影响糖、脂代谢。cannabinoid-1 (CB1) 大麻-1受体主要存在于肝脏,CB1受体的阻滞减少葡萄糖和脂肪组织的产生。大麻受体阻滞是治疗多种心脏、代谢危险因素的新手段。针对2型糖尿病多种危险因素的积极治疗,已经成为治疗标准。在The Steno-2 研究 (Steno Diabetes Center, Copenhagen, Denmark)中,积极治疗每个危险因素,如高血糖、高血压、血脂异常等,尽管病情有所改善,但是没有达到我们希望看到的水平。
Rimonabant in Overweight/Obesity(RIO) 试验,已经完成4个主要研究,大约纳入6600名患者接受Rimonabant治疗。其中3个研究试验受试者无糖尿病,他们是RIO-欧洲, RIO-北美和 RIO-血脂。所有这些试验显示,Rimonabant对向心性肥胖、血脂和胰岛素抵抗均有效,且具有耐受性、安全性好的优点。RIO-糖尿病研究是一个国际(11个国家)、多中心(151个中心) 、随机、双盲试验,分为rimonabant 5 mg 组、20 mg组及安慰剂组,1045 名糖尿病患者纳入,试验52周。病人年龄在18 -70岁,体重指数BMI大于27 kg/m2,小于40kg/m2;重要的是,所有糖尿病患者已经接受二甲双胍或其他磺脲类药物治疗6个月;糖化血红蛋白纳入标准为6.5% -10%;空腹血糖100 mg/dL - 271 mg/dL;3个月内体重稳定,变化小于5 公斤。一级终点是一年内体重的绝对变化,二级终点包括糖化血红蛋白、腰围、血脂(尤其是高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯)以及代谢综合征流行变化。试验结果表明,体重的变化5mgRimonabant与安慰剂相似,而20mg 组体重、腰围明显降低,在治疗大约38周体重下降平均5.3 kg,并且维持到研究结束。20mg rimonabant 组糖化血红蛋白明显降低约0.7%,部分应归功于其体重下降的作用,43%的糖尿病患者糖化血红蛋白小于6.5%。20mg rimonabant 组高密度脂蛋白胆固醇升高15.4% ,安慰剂增加甘油三酯7.3%,rimonabant降低 9.1%。 rimonabant治疗组减少代谢综合征 18.9%,糖尿病人rimonabant治疗组卧位收缩期血压有下降趋势。与安慰剂相比rimonabant药物副作用出现率是5%,主要有恶心、头晕、低血糖及焦虑。
rimonabant是一种有前途的药物,它具有一种药物针对代谢综合征的多种危险因素的特点,Rimonabant对向心性肥胖、血脂和胰岛素抵抗均有效,且具有耐受性、安全性好的优点。

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