本人是从事化学药(新药)临床前研发的,已经从事该行近2年了,由于不是药学专业毕业,有很多问题一直困扰我,希望丁香园能开辟一个新的专栏,放在哪个TOPIC下由论坛治理人员事情况决定.

1, 在我印象中,新药临床前路线为: (化学药)新药合成------->动物模型的选择和建立-------->药物筛选(药效试验)-------->选择candidates-------->PK study(药代试验)---------->毒性试验(长毒急毒遗传毒生殖毒等)---------->formulation-------->确定最有潜力的1个或几个candidates------------>FDA 或SFDA申请进入临床----------->clinical trials.

(我不知道上面是不是全对?????)

2, 我关心的问题是(很困扰我啊):
1),做药效试验前,怎样确定动物模型?是不是对该化学药有效\敏感,切能predict in human就可以?
2)药效试验前,药效的剂量如何确定?(假如同类化学药可以参考),是不是要做dose range finding(DRF)和MTD试验(还是其他如LD0)来做实验,找出有效起始量和最大耐受量,然后再如何具体确定筛选药物时的剂量?还是其他啊?
3),PK试验的意义可以理解一些,比如可以确定在某给药途径剂量下的血药暴露量,可以最ADME来确定把器官或组织,也可以知道其血药的T1/2,来确定给药间隔.但是,我听说可以根据PK试验结果来确定药效试验剂量,这个怎么确定?我怎么也不理解.
4),临床前的溶媒(vehicle,化学药的溶剂)及其浓度是怎样确定的?最常用EGT400么?假如最到毒性500mg/kg是太高不能溶解怎么办?
5),仅根据药效就选择CANDIDATE?还是要做一部分毒性试验后并参考其结果后再选择candidate？（假如这样，我的上述临床前路线就错了！！）

6),做毒性试验的剂量如何选择？（要不要做LD0或LD50试验？似乎现在做这个少啊，主要DRF和MTD试验？然后根据这个范围来选择三个剂量来做？？）
毒性试验听说又可以指导药效试验，怎么指导？还有dose escalating study 有何意义？
7),谁能提供一个经典的MTD或DRF试验？

由于我是非药学专业毕业，很多东西不理解。但我了解到中国的新药研发刚起步几年，很多研发上的东西还没有成型，我想在此请教各位前辈，提供我上述一些问题的解释。谢谢！！

同时, 建议开辟一个新专栏,共同探讨临床前研发中的各种问题.

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1),做药效试验前,怎样确定动物模型?是不是对该化学药有效\敏感,切能predict in human就可以?
治疗什么病就做什么动物模型被
2)药效试验前,药效的剂量如何确定?(假如同类化学药可以参考),是不是要做dose range finding(DRF)和MTD试验(还是其他如LD0)来做实验,找出有效起始量和最大耐受量,然后再如何具体确定筛选药物时的剂量?还是其他啊?
有效起始量和最大耐中间的治疗量
3),PK试验的意义可以理解一些,比如可以确定在某给药途径剂量下的血药暴露量,可以最ADME来确定把器官或组织,也可以知道其血药的T1/2,来确定给药间隔.但是,我听说可以根据PK试验结果来确定药效试验剂量,这个怎么确定?我怎么也不理解.
4),临床前的溶媒(vehicle,化学药的溶剂)及其浓度是怎样确定的?最常用EGT400么?假如最到毒性500mg/kg是太高不能溶解怎么办?
浓度是治疗量来确定。换其他溶剂溶解。或直接给药只要把500mg/kg弄到他身体里就行
5),仅根据药效就选择CANDIDATE?还是要做一部分毒性试验后并参考其结果后再选择candidate？（假如这样，我的上述临床前路线就错了！！）

6),做毒性试验的剂量如何选择？（要不要做LD0或LD50试验？似乎现在做这个少啊，主要DRF和MTD试验？然后根据这个范围来选择三个剂量来做？？）
得做把
毒性试验听说又可以指导药效试验，怎么指导？还有dose escalating study 有何意义？
毒性试验可以推出有效剂量
7),谁能提供一个经典的MTD或DRF试验？

初学则

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首先，不是药学专业无关紧要。绝大多数新药研发负责人是学化学或生物出身的。药物研发技巧最好是在工作中学因为学校不具备新药研发条件（多学科，高度协调的大项目）。这不是说药物研发技巧轻易学， 先灵的一个VP Bill Greenlee曾说一个好的药物化学家需要15年（Ph.D以后）的实战学习。

1。新药临床前路线为: 靶点选择和确证（knock-out, siRNA, antisense, antibody等），高通量筛选，(化学药)新药合成，体外活性（纯化酶或细胞），pk, 动物模型的选择和建立, 药物筛选(药效试验), 毒性试验(长毒急毒遗传毒生殖毒等), formulation, 确定最有潜力的1个或几个candidates FDA 或SFDA申请进入临床。这时候一看公司账户， 4000千万美元已不知去向（业界平均花费）。

2.1 动物模型，是不是对该化学药有效\敏感,切能predict in human就可以?

这是现在新药研发的weakest link之一，几个最主要的疾病模型（癌症，肥胖，和中枢神经系统疾病）都非常不可靠。能predict in human是非常少见的。前几年有人写了篇文章叫On mice are not men说的就是这事儿。业界有句调侃的话叫假如你得了癌症，你最好是只老鼠。是说很多药在老鼠身上效果很好但在人身上没用。正确的选择原则应是能predict in human，但最常见的做法是选择最灵敏的模型以便看见药效。这种掩耳盗铃的做法不知烧了投资者多少钱，但造就了很多managers。

2.2 药效的剂量如何确定? 这要看化合物的活性，在靶点组织的浓度，需要对酶或受体的抑制程度。比如你需要24小时抑制某个酶90%的活性，那你的给药剂量要保证在下次给药前的最低浓度时超过IC90值，一般要几倍于这个值。所以好的PK可以弥补活性的不足。

3。见2.2。

4．溶解度是新药的主要杀手之一，虽然formulation可解决一些溶解度问题，但这种你指望我，我指望你的习惯轻易导致最后崩盘。放弃该化合物。

5。CANDIDATE要安全，有效，使用方便（一日一次口服），和其它药物无相互作用，所以仅有药效是不够的。

6。做毒性试验的剂量如何选择？和疾病有关，癌症要求低一些。慢性病一般要有效剂量的30倍（？不确定，欢迎更正）

拿到candidate之后你才刚凑齐了悟空，八戒，和沙僧可以开始漫长的西天取经之路。此路漫长（10年），妖魔鬼怪无处不在。现在的路费是8-15亿美元。每13个唐僧才有一个能到西天，3个到那儿的才有一个取到真经（能真正为公司挣大钱的药）。这是一般情况，假如你们公司的悟空法力不够，或唐僧念紧箍咒次数太多，情况会更糟。最近如来佛祖（FDA）对唐僧们条件要求越来越高，惹得众僧叫苦连天。

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